Die genauen Ursachen von GIST sind nicht bekannt. Es konnten keine Risikofaktoren im Zusammenhang mit dem Lebensstil oder der Umwelt identifiziert werden, obwohl die meisten Menschen mit GIST eine Genmutation aufweisen, die die Tumorentwicklung begünstigen kann. Warum diese Mutation bei manchen Menschen auftritt, ist noch nicht geklärt.